窗外

终于找到工作难做的关键。毕竟不是学管理的，要找到这个确切的词还真是不容易。一看到就觉得亲切得热泪盈眶啊。

 公司没有建立起管理制度，使很多时侯做事无所适从。现在老板交待了事情要你去做，看似起重要作用的事情，但是注意，并没有相应的职位，也没有相应的title。老板，您到底想干什么？要晓得这不是人们愿意不愿意做雷锋的事情，而是，别人是否认同你的管理的事情。而后者，直接决定这位管理者能否取得业绩。

即使有很好的计划很强的能力，但如果没有相应的权利，无法调动资源，得到认同或服从，那也是白搭。

对，就是白搭！

 

 

安于自己所感觉到的

克服厌恶的情绪与人相处，对我而言是很困难的一件事情，常常，我把它归因为我的星座和属相。白羊座不是一个容易妥协的星座不是么？白羊座总有几分骄傲的成分，很多时侯还迸发出类似于正直的光芒。而其实我知，正直、诚实，这样貌似平常的品质，是多么难得，因而竟需要把它们作为理想来达到。

白羊总是冲动而挑剔的，我也不免如此，挑剔着这个世界，以及周边的人。如某人，居高临下，颇令我厌恶。甚至于不想和她说话。

如此当然是幼稚的。作为一个成熟的人，应该是能够宽容地接受人的不同，既存异，亦不求同。道理是明白的，要做到却是非常之困难的。这大概就是所谓本性吧。

当然，在很多时侯，我不得不承认，当我放下对别人的厌恶与不满，我就会发现，这些不过是小事一桩，不值得投入精力乃至感情。一本正经地厌恶一个人，也是需要耗费精力的事情。本来已经有那么多事情要做了。

安于自己所感觉到的，与自己和平共处，与世界和平共处。

在这一年里，我最大的收获应该是学会了忍耐，忍耐别人和自己的不完美，忍耐很多事情所需要的漫长的消耗式的过程，忍耐诸多的不合理并做出忍让。

在这一年里真正体会了什么叫作打掉了牙往肚里咽。学会了自己消化，消化负面的情绪，消化心里的不悦不甘以及愤怒。学会不再寻求倾诉向别人寻求帮助。

在这一年里对很多人很多事很多名词重新定义。例如朋友这码事。作为一个30多岁的人，还迷信于朋友的坦诚相待，相信两肋插刀的故事，只能说是幼稚。因而在今年一年里经历的公然的背叛，虽然曾令我如鲠在喉，难以下咽。如11月初的那件事情，至今想起仍令我心冷。但我仍然走过来了。使我明白并非所有的相识的人都可称为朋友，也并非所有的朋友都可掏心掏肺，真诚仅对抱有同样善心的人有价值。

在这一年，对诚实有了更深的认识。这种看似美好的品德，在现今世上要么被发扬光大，诚实地无耻着。要么被弃若蔽履。因而我也不再要求别人的诚实。怎么乐意就怎么活着吧，那是旁人的事情。

在这一年，我似乎对人世越发绝望，同时又越发活得有信心。朋友越发地稀薄，而亲人越发地亲密。

因而2007年是我成长的一年。成长的过程必然伴随着伤害。这是成长所付出的代价。

 

 

《色戒》一出，人们争相猜测女人的心思到底如何，许多人由此而成了心理学家或者性学家。我倒对李安这个老头儿很纳闷儿，《色戒》加之前的《断臂山》，男男女女七折八绕，哪里来的这么多花花心思？

 

看完《色戒》，就想起《红尘滚滚》。然而我更喜欢的是《滚滚红尘》。

这部17年前金马奖大胜的电影，与《色戒》有太多可比较的地方。同样与张爱玲有关，同样是由时代着色的女主角，同样是当汉奸的男主角，同样有一脑袋头发卷儿的女二；不同的地方当然也有，女主角的身份，感情起意的初衷，以及，比较重要的，色片中的梁朝伟顶着画出来的法令纹扮阴森冷峻，而红片中的秦汉，年届中年身材发福，太过家常而不适合传奇，因此也始终是滚滚红尘中身不由已的落魄文人，在红尘中窜来窜去，倒落得满身尘土。

 

色片也许是剪得太多？这是很多人说它之所以有些不好看的原因。还是有些不好看，非常的客气。但我竟没觉出特别的好来。是好电影，不错的，然要说好得不得了，却令我茫然了。

 

 

滚滚红尘中的男女，是没有政治任务的，因而是自然的。而色片中的男女，肩负救国的政治任务，于是既要拯救国家，又要拯救自己。只是没做好，没穿好高尚的袍子，因而透出人性的自私底色。原本不过是个普通的被父亲遗弃不顾的美丽女学生，要的是什么，大概自己也不甚了了；具体一点呢，有那个人的一点关心，还有去英国的路费。那个人，似心有戚戚，然而也不过旁观着她，驱使着她，有没有怜惜，实在也不好说。对汉奸老易，需要爱吗？不需要的，她只需要放纵一下自己，就有足够的理由放走老易。滚滚红尘中的这般那般事，与她相干的其实也不多。

 

我更喜欢红片中的沈韶华，正当盛年的林青霞，漂亮得有几分凛然，这样的女人，理所当然是传奇的主角。汤唯，演技是有的，扮相是妩媚的，眼神是纯净戒备的，在片中亦是非常适当的。她就是王佳芝，到了关键时侯，稍加考虑就豁了出去。她也亦如王佳芝一般，一不小心成了传奇。

 

人们对传奇津津乐道，眼神中通常还要含着几丝轻蔑。

 

张爱玲不是沈韶华，不是王佳芝，不知道为什么总有那么多人要把与张沾点边的女人都落实在张的身上。张在坟墓里知道了，不知道会不会嘴边挂几丝冷笑，又写一篇《有几句话同读者说》------对于张而言，倒是少见的一次敝清。又据说是与胡兰成有关，要切断与胡的纠葛，谁知道呢？

 

“人生是一袭华美的袍，上面爬满了虱子。”20多岁就说出这样冷硬的话的人，还指望她拿自己冒险么？她短暂的失控缘于胡兰成，在漫长的人生中，不过一会儿而已。

回顾失败的事例能使我们及时修正科研和投资战略，避免重大失误。在本文中，我们列举了2006年以来新药开发中最具影响的10大失利。这10个新药候选者都以先进的理论为基础，是典型的原创创新，科学研究、临床前研究甚至早期临床研究都显示了良好的前景，结果绝大部分命丧III期临床。此外，他们都针对重大适应症，是潜在的“重磅炸弹”，其失败不仅令开发商伤心欲绝，医生和患者也为减少治疗机会及选择而痛心。本文还讨论了投资者、研发机构和政府可以汲取的教训。  



1、提高高密度脂蛋白水平不能减少心血管疾病的发生

        

        2006年12月，美国辉瑞公司（NYSE:PFE）因安全原因终止了血脂调节药物Torcetrapib（提高高密度脂蛋白HDL）的临床研究，公司为这个规模巨大的临床研究付出了8亿美元。临床研究有15000名患者参加，Torcetrapib联合Lipitor为实验组，Lipitor和安慰剂为对照组。实验组比对照组的HDL上升了61%，LDL下降了20%。但是，用药2年后两组的粥样硬化形成并没有显著性差异。也就是说，Torcetrapib能够显著提高HDL在血液中的浓度，但并不能阻止和延缓冠状动脉因粥样硬化导致的狭窄。此外，实验组的血压有所提高，存在导致患者病情恶化的风险。这次临床研究虽然仅是辉瑞的Torcetrapib，但专家开始怀疑HDL在预防粥样硬化形成发挥有益作用的理论，至少认为目前对HDL的成分和作用认识不清。使其他研究类似药物的公司，罗氏和默克进退两难。据最新消息，默克公司即将公布III期临床结果，如果适应症与辉瑞一样，很可能是同样结局。



2、抑制炎性反应不能阻止冠状动脉粥样硬化生成



        2007年3月19日，总部在美国佐治亚州亚特兰大的生物技术公司AtheroGenics（Nasdaq：AGIX）宣布其心脏病新药候选者AGI-1067临床研究失利，合作伙伴阿斯利康（NYES:AZN）随即宣布中断合作，公司股票狂泻了60%。AGI-1067的III期临床研究规模达6000人，代号ARISE，目标是使冠心病患者减少“心脏问题”，包括减少使用动脉支架、搭桥手术和因胸痛住院。AGI-1067的作用机理是阻止胆固醇类物质激发白细胞反应（动脉炎性反应），从而减少心脏动脉壁上堆积细胞和脂肪，最终防止血管狭窄。但是，结果证实服用AGI-1067的冠心病患者比对照明显地需要植入支架。所以，公司完全放弃其研究，分析家开始怀疑动脉粥样硬化的“炎性”机制。



3、神经保护药不能防止脑卒中导致的脑细胞损伤



        2006年10月27日，阿斯利康（NYSE:  AZN）和一家美国生物技术公司Renovis联合宣布神经保护新药候选者NXY-059的III期临床研究失利，适应症是脑卒中造成的脑细胞损伤。NXY-059能够捕获自由基，后者是造成脑细胞损伤的高度活性因子。多年来所谓的神经保护剂一直是研究热点，大约有1026个神经保护剂在不同的研究阶段，其中114个在临床，912个在动物研究阶段。迄今为止，还没有任何一个新药获得成功，原因是对脑卒中造成脑细胞影响的基础研究不够深入，以及动物实验不能准确预示人体的反应。很多人把宝押在NXY-059上，因为在II期临床研究NXY-059显示了很好的结果，比对照降低了脑卒中后的肢体障碍后遗症。但是，一个包括3200名患者的大型临床研究证实NXY-059无效。阿斯利康尚未给出失败的具体原因，专家们却对此非常失望。截止到目前，以脑卒中为适应症的唯一药物是tPA，机制是溶解血栓，然而其使用受到严格限制。



4、止血不能减少脑出血患者的死亡率和后遗症



        丹麦制药巨人诺华诺德（NYSE:  NVO）的NovoSeven是重组人活化凝血因子VII，批准适应症为血友病和某些手术大出血，2006年的全球销售额为10亿美元，占公司销售总额的15%。在临床实践中，发现NovoSeven对各种大出血有很好的疗效，所以，诺华诺德正在进行一系列的临床研究。其中，最主要的新增适应症就是脑出血。如果被问及“脑出血后最有效的止血药是什么”，我国10个脑外科医生中9个会告诉你是NovoSeven，这也正是II期临床研究的结果。然而，由22个国家821名患者参加的III期临床研究证实，NovoSeven并不能在90天内减少脑出血的死亡和肢体障碍后遗症，虽然临床研究显示NovoSeven能够显著减少脑出血。提示脑出血后采取积极的止血措施并不能降低死亡率和肢体障碍等后遗症，这与我们目前的临床认识显著不同。诺华诺德在2007年5月宣布放弃申报NovoSeven脑出血新增适应症上市。



5、肿瘤特异性抗原激发的免疫不能阻止前列腺癌转移



        2007年5月15日，基地在美国西雅图的生物技术公司Dendreon（Nasdaq:  DNDN）的股票受到重挫。该公司开发的治疗性前列腺癌疫苗Provenge没有得到FDA批准，而被要求开展进一步的临床研究，直至2010年才能有结果。大约95%的前列腺癌细胞含有特异前列腺酸性磷酸化酶PAP，Provenge激活人免疫系统特异识别PAP并对其发起有效攻击。更确切地说，Provenge是以细胞为基础的免疫疗法，先将患者的免疫细胞分离出来，用Provenge处理后再输回体内，特异性地提高患者免疫力。首要目标为阻止前列腺癌转移的III期临床研究失败，这使得所有以独特性抗原免疫为基础的肿瘤治疗研究都悬着心。但是，其中一组包含127名患者的实验显示了该疗法能够比对照延长患者4个月的生存期，达到了试验的次级目标。FDA还没有批准过没达到首要目标仅达到次级目标的新药。



6、核酸类免疫原治疗肿瘤失败



        2007年6月，美国辉瑞制药（NYSE:  PFE）放弃了一个非小细胞肺癌治疗新药候选者PF-3512676的研究，原因是III期临床研究证实其无效。PF-3512676是一段短DNA序列，能够刺激Toll样受体-9（TLR9）免疫反应，继而引发B细胞和T细胞对肿瘤的免疫攻击。在II期临床研究中，PF-3512676显示了对淋巴瘤、黑色素瘤、肾细胞癌和非小细胞肺癌等多种肿瘤的杀伤作用。辉瑞于2年前从Coley药业（Nasdaq:  COLY）手中购买了PF-3512676专利使用权，PF-3512676也是第一个进入III期临床研究的治疗肿瘤用核酸类免疫药物，不幸命绝III期临床。



7、红细胞代用品难以挽救失血伤员生命



        2007年5月，总部在美国伊利诺斯州的Northfield公司（Nasdaq:  NFLD）的红细胞代用品PolyHeme临床研究失利，引发股价雪崩。PolyHeme是化学修饰的人血红蛋白多聚体，用于创伤伤员的现场抢救，尤其是在没有新鲜血液使用的情况下作为红细胞代用品。720名患者参与了这次III期临床研究，首要目标是治疗后第30天的死亡率。Northfield公司承认，院前救治伤员使用PolyHeme与标准治疗没有区别。PolyHeme与对照相比还存在安全风险，包括较高的心肌梗死和死亡率。红细胞代用品不同于其他新药，其效果不可能优于红细胞本身。所以，III期临床研究的对照组是早期输血和输液，统计方法却为“非劣效”。也就是说，红细胞代用品挽救失血伤员的效果不能比红细胞的效果差很多。FDA与公司共同确定了“非劣效”上限为7%。但是，研究结果说明PolyHeme比红细胞本身差得不止7%。可以说，在没有新鲜血液红细胞制品的情况下，使用代用品的死亡几率要大很多。所以，在严格意义上，以血红蛋白（无论是人的牛的猪的还是狗的）为基础的红细胞代用品开发不会有很好的前途。PolyHeme是Northfield的唯一研发产品，耗资1.72亿美元，遭此致命打击，市值严重缩水，可能长期不振。



8、选择新的抗体靶标必须非常慎重



        2006年3月，由德国TeGenero公司研制的抗CD28抗体TGN1412（治疗自身免疫性疾病）在英国Northwick  Park医院进行临床I期研究，6个健康志愿者出现严重反应，发生昏迷，均使用了生命支持系统和大剂量激素。其机制尚不清楚，但此前的大量动物实验（鼠、大鼠和猴子）却没有任何副作用的迹象。同年8月，其中一个志愿者David  Oakley宣称在临床研究后罹患癌症。这个35岁的汽车驾驶教练在这次灾难般的临床研究之后仅5个月就被诊断出患有淋巴瘤，他怎么也想不到为挣得2000美元的临床研究费用竟受如此磨难。所有志愿者都出现了器官衰竭，免疫系统遭到了严重破坏。6个人中已有4人被诊断出肿瘤早期。他们聘用律师准备起诉药物研发机构。但是，开发抗TGN1412的公司已经申请破产，在此之前向4个志愿者支付了18000美元。原创的抗体靶标造成了恶果。



9、维生素E药物给药系统败走麦城



        2007年9月24日，美国一家生物技术公司Sonus药业（Nasdaq:SNUS）宣布其抗癌新药（剂型）Tocosol紫杉醇（商品名为Taxol）在III期临床研究失败。Tocosol紫杉醇是Sonus公司独有的技术，是含有维生素E的给药系统，期望最常用的抗癌药物紫杉醇注射更加方便、毒性更小和效果更好。但是以乳腺癌患者为研究对象的III期临床结果与预期相去甚远。实验组反应率仅为37%，而紫杉醇对照组的反应率为45%，并具有统计学显著差异。更惨的是Tocosol紫杉醇安全性也不如对照组，造成白细胞显著下降和较多的神经症状。公司已经放弃向FDA申请新药，德国拜尔公司与其合作因此结束，Sonus药业的股票受此影响发生大幅度跳水。现在有很多机构在开展维生素E给药系统运送水不溶性药物的研究，看来前途不妙。



10、糖原生成抑制剂对II型糖尿病无效



        2007年7月17日，  美国生物技术公司代谢治疗（Nasdaq:  MBRX）宣布其新药候选者CS-917临床研究失利，适应症为最常见的糖尿病II型糖尿病。临床研究证实CS-917不能显著降低糖基化血红蛋白，这是II型糖尿病患者血糖水平的标志。这对研究糖原合成抑制剂类药物是一个很大的打击。



        本文没能完整列举近年新药研发的失利事件，尽管我们认为那样做的意义重大，而是侧重讨论了有新理论支撑的新药研发失败的例子，以防我们重蹈他人失败的覆辙。当然，事情不是绝对的，美国人或英国人或法国人或其他什么人做不出来，不见得我们中国人也做不出来，新药疗效和安全性存在着人种差异，这样的例子越来越多。但是，被他人已在临床研究证实明显不对的概念，你还非要去闯，那就是你的不对了。比如，临床研究证实只有胚胎干细胞来源的心肌细胞才能在人体内存活，你还偏要用干细胞，你的认识就差上几代了。



        通过对失败的分析，我们提出以下三点思考。



        ——  原创是双刃剑。原创新药拥有知识产权保护，有长时间的独家销售权，会产生良好的社会效益和巨大的经济效益。原创既为我国所提倡，也是制药企业和医学研究机构的追求。但是，当我们实事求是地评价自己时，发现我们基本上没有真正意义的原创新药。原创药物极难，因为对于一个有希望的新药候选者，所有研发环节都不能预示最终的结局，这个游戏一直玩到最后才有结果。进一步的，III期临床就是人数再多，又怎能比得上上市后用药人群大，谁又能预料它的安全性？有人说，我国现在成为西方国家的新药试验基地。我不这么看，正好相反，从某种意义上讲美国人和西方国家的人才真是“小白鼠”，为世界其他国家和地区的人尝试新药。所以，无论是政府还是投资机构不宜勉强地强调创新，支持原创药的研发要慎重。



        ——只有单一研发产品的公司投资风险巨大。作为个人投资者，应该尽量避免只有单一研发产品的公司。这样的公司一旦新药开发失败就将受到致命打击，股票很难翻身。举红细胞代用品研发公司为例，以氟碳纳米乳剂为基础的红细胞代用品至今无一成功，2家在美上市的公司股价均从300美元/股以上的峰值降至0.05美元/股左右。即使已在南非上市了修饰牛血红蛋白红细胞代用品的Biopure公司也因产品销路差（该产品在美国本土和欧洲均未上市），股价近来徘徊在0.5美元/股。为避免纳斯达克摘牌，10月2日公司进行了逆向5：1并股把股价调至2.5美元/股；但在11月1日，股价再度大幅下滑至0.7美元/股，又面临摘牌危险。这样公司的股价可能几年都缓不回来，甚至破产，令个人投资者血本无归，痛不欲生。



        ——  大规模临床研究是新药审批的基础。美国和欧洲大型制药企业为报批新药组织超大规模的临床研究以提供大量的疗效和安全数据，心血管新药和抗癌新药的III期临床研究规模通常达到几千甚至上万人。本文中没有涉及“提高生活质量”的新药，实际上今年此类药的上市也遭到了重挫，最主要的原因是安全因素。减肥药、防脱发药、安眠药和促进性功能药物等均属于影响生活质量的药，因为这些药并非用于治疗危及生命的疾病，同时具有长期服用的特点，新药审批机构对其安全性的要求比一般药严格。就在近2年，因经不起大规模临床研究的考验，塞诺菲-安万特公司的Acomplia和Zimulti以及强生公司的抗早泄新药Dapoxetine均遭美FDA“枪毙”。



        目前，基因治疗进入了关键（III期）临床研究阶段，很快就会涌现出大量数据。另外，迄今为止没有任何一个新药上市的干细胞、胚胎干细胞和RNAi类新药将在近1-2年进入关键临床研究，接受临床研究的考验。看官们，好戏连台，请别走开！

亲爱的CC在那场美丽而感人的婚礼上，忙着用花束遮挡藏在肚皮里四个月的秘密，以及忙着在众亲友的羡慕和祝福中做一个美丽的新娘子。她成功了。那场婚礼感动了N多人。看着CC挽着父亲的手款款走出来，我打心眼里激动，恨不得化身为神父。因为印象中觉得神父的祝福才是最大个的。 但CC似乎忙得习惯了。按说接下来应该安心地养着她越来越大的小秘密，然后到明年春暖花开时，将这个秘密大白于人间。但CC仍旧很忙，忙着关注国计民生，关注十七大，关注政治局常委名单。 CC说：那谁也没进政治局常委名单，混得太惨了。 CC说：为什么不唱票？我要求唱票！ CC说：我要和内部人士一样提早知道名单！等等等等。。。。简直都把作为政治盲的我，给吓得花容失色了。因为在我看来，政治那回事，实在不是一场风花雪月的事，简直就是一场接一场秋风扫落叶的事。对于力量等同于自然力量的事儿，是一个女人应该关心的摸？ 何况一个孕妇，因而我就觉得这一切的兴趣，简直都不象一个孕妇应该有的。何况这些兴趣，还把孕妇给忙得，象个常委一样。 当然后来如我们一贯的作风，我们总能从种种不可思议中发现事情的积极一面。对于这个事情，我们的结论是，CC是在进行胎教。80岁的CC虽然可能不如现在美丽，但是如此胎教，必然会使80岁的CC成为国母一级的老太太，那时也没人敢说不美丽。这才是作为美女的长久之计。 其实CC还有更远大的理想，她说，她要做“球母”，什么叫球母，就是地球之母。为什么是地球之母，这得怪我，是我上篇BLOG惹的祸，既然有地球CEO，即球长，自然有球母。